一度混乱曾埋下的隐患
天然牛黄的市场缺口巨大。为此,国家药品监督管理部门1972年陆续批准了3个牛黄代用品,即人工牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄。
但是,曾经有一段时期的监管很混乱,也使得各种牛黄掺杂的安宫牛黄丸一度充斥市场。
2004年以前,国家在药品标准处方中一直没有对牛黄代用品使用范围予以明确。含牛黄类中成药在生产过程中,存在着天然牛黄和牛黄代用品混用的情况。从而造成了药品一品二方甚至一品多方的杂乱局面,这种局面也当然影响到了安宫牛黄丸,各种牛黄掺杂的产品充斥市场。
2004年1月,原国家食品药品监督管理局下发了“关于牛黄及其代用品使用问题的通知”,明确规定对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种(包含安宫牛黄丸),可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代天然牛黄等量投料使用,但不得以人工牛黄替代。
这一文件,对天然牛黄及其代用品使用混乱的问题起到了政策上的规范作用。
但是,各界随后发现含牛黄品种质量标准与当时的一些监管规范也存在诸多矛盾之处。天然牛黄和人工牛黄使用的混乱情况依然存在。
陈年老安宫牛黄丸真假难辨,还与安宫牛黄丸的生产大户同仁堂的历史问题存在关联。
同仁堂原为乐家私有的产业,解放后实行公私合营。在乐家老铺同仁堂处于“四房共管”的混乱时期,四房虽然议定了“四房共管”制度,但实际上各自为政。他们在各地开设的乐家老铺分号达34个,各自寄卖实为一方的所谓秘方丸药,明争暗斗。
当时第四房的乐达仁和乐达义(乐家最后一任同仁堂负责人乐松生的伯父和父亲)曾留学英国、德国,具有较为先进的经营理念,因此四房的“达仁堂”营业最为发达。
1947年乐松生成为同仁堂的负责人之一,同时监管第四房在天津的达仁堂。当时同仁堂已经濒临破产。1954年由乐松生带头,同仁堂乐氏资方向国家递交了公私合营申请,从此成为公私合营企业。后来,乐松生当选为北京市副市长,与上海市的荣毅仁一度齐名。
公私合营之后,北京市政府向同仁堂投资扩建厂房、增加设备,破除旧的生产经营方式。为了突出整体发展的一致性,取消了“四房共管”时期存在的一方多名、“双加料”等巧立名目、只顾盈利的产品。
但是,这些庞杂的产品,在民间并没有绝迹。时至今日,仍然有一些个人或者机构暗地里以此为噱头欺骗消费者。
后来,同仁堂在“‘新’字当冠、步步攀岩”的过程中,在制药、零售和医疗三大板块齐头并进,发展成为涵盖十大子公司、两院、两基地、两中心的庞大架构,也就是被同仁堂集团董事会概括为“1032工程”。
北京市政府也曾经将数十家北京市医药生产企业打包纳入同仁堂集团,这促进了同仁堂的发展壮大,但是也导致同仁堂机构庞杂,品牌管理一度较为欠缺,“同仁堂”众多。
同仁堂管理混乱,也曾经引发官司。
2008年1月,珠海一市民在北京同仁堂珠海直营店花一万多元买了37颗“安宫牛黄丸”,却发现是假货,于是,对簿公堂。
最终查实,假货来源于中间经销商广东星州药业。2008年3月,珠海同仁堂将经销商广东星州药业告上法庭。
安宫牛黄丸虽然属于同仁堂“十大名药”之一,但是一些地方的企业也有生产安宫牛黄丸,比如山西省中药厂的老产品即有安宫牛黄丸。
于是,市场上各种陈年安宫牛黄丸真假难辨。
比如,1996年9月上旬,山西省药品检验所接受了疑为假安宫牛黄丸的检品。后来专门出具的检验报告里证明了假安宫牛黄丸的确存在。不仅牛黄是人工的,甚至掺杂劣质药材或投料不足。
再者,各种假冒伪劣产品也时常傍上同仁堂,使得假安宫牛黄丸更是横行市场。
回看牛黄培植传奇
牛黄在中国的药用史已有几千年,是中成药的重要原料之一,我国4500种中药里,约有650种含有牛黄。
天然牛黄资源市场缺口巨大,有不完全数据表明,一度70%的天然牛黄须依靠进口。后来,为防止国外疯牛病流入,中国禁止进口牛源性材料,天然牛黄更加匮乏。
很长一段时间内,同仁堂的安宫牛黄丸产量一直难以增长,主要原因就是天然牛黄资源紧缺。
天然牛黄的产量极低。上世纪70年代,日本有报告称,在61428头牛中,有牛黄者仅129头,产黄率为0.21%。我国陕西用B超进行普查,牛黄的出现率为0.68%。
天然牛黄产量远不能满足需求。为此,上世纪50年代中期,我国药学工作者就开始研究人工合成牛黄。
人工培植牛黄之路,回看也是一段传奇。一些重大突破的轰动程度不亚于今天的卫星上天、潜艇出海。
最初发现,以胆酸、猪去氧胆酸、胆固醇、胆红素及无机盐为原料,可以人工合成牛黄。但是,中医药界普遍反映其疗效不如天然牛黄。
1970年代以来,中国科技工作者又开展了在牛胆内培植异物育黄的研究,并成功获得了培植牛黄。
比如,1974年广东省海康县药品公司老兽医林如忠利用十头老残牛作“人工培植牛黄”的试验,七个月后即获得质量稍次的牛黄,但经广东省药检所检验可供药用。1976年前后,他们实验小组平均每头牛一次获得3.55g,最高一头达26g。
后来,国家医药总局把该项技术列入全国科研重点项目之一,由省地有关部门拨出专款发展植黄生产。自此以后,就能常见各种报刊上发表牛黄培植的做法和经验,甚至招商广告。
1987年一期的某刊物上,北京人工天然牛黄研究服务中心发布的一则广告称:每头牛产黄平均5～8克,一岁以上的牛不分牛的品种、用途均可种黄……这是一项效益高,见效快,能创汇的好项目。
1989年7月,原卫生部药政局在昆明召开了“培植牛黄药用审评会”,按一类新药审批要求,培植牛黄通过了新药的专家技术评审。1990年3月,国家颁发了培植牛黄新药证书。
“培植牛黄的研究成功并提供药用,是我国科技界一项创造性发明。”据初步查知,当时人工育黄每头牛每次平均可产牛黄5～10g。我国每年投入植黄的牛达数百万头。
后来,利用现代生物工程技术培育的天然牛黄代用品---体外培育牛黄---研制成功,体外培育牛黄产业化项目被列为国家“双高一优”重点项目。体外培育牛黄技术2002年获国家科技发明二等奖,2003年获国家中药奖。2004年1月,国家药监局批准体外培育牛黄可以与天然牛黄“等量投料使用”。
由华中科技大学同济医学院裘法祖院士、蔡红蛟教授等人研制的体外培育牛黄还率先实施了产业化开发。
全国政协委员、国家药典委员会委员周超凡对《瞭望东方周刊》说:“人工牛黄价格低、产量大,但药效差;体内培植牛黄,价格较高,但产量低;体外培育牛黄作为国家一类新药,品质已被证实,价格居中,但产业化艰难。”
天然与人工药效之辩
牛体育黄的设想与实践成功了。
经一些专业机构鉴定,早期人工牛黄与天然牛黄存在明显差距。比如,人工牛黄中淀粉含量太多,当时一度达到64.8%,其目的是代替胆固醇作为填充剂。从这一点来看,人工牛黄和天然牛黄差距就很大了。
再有,天然牛黄中一般都含有一定量的卵磷脂,而人工牛黄处方中没有涉及此物质,这是人工牛黄处方设计不足之处。有专家依据天然牛黄固有的组成成分,曾提出更接近天然牛黄的人工牛黄组方设计。
因此,根据淀粉成分和卵磷脂也成为实验室显微镜下,鉴别真假安宫牛黄丸的方法之一。
另外,根据官方鉴定表明,培植牛黄所含的化学成分已趋于天然牛黄,一部分培植牛黄已达到了优质天然牛黄的水平。
比如,前述广东省海康县药品林如忠牛黄研制小组后来摸索出,“异物存在和胆汁感染是形成牛黄的主要因素”,后来培植出产量更多、质量更好的牛黄。经北京药检所鉴定,这种牛黄与著名的北京牛黄、非洲牛黄和金山牛黄相似。
在主要药效方面,培植牛黄和天然牛黄也相似。1992年2月,官方机构中国药品生物制品检定所袁惠南等人发表的论文《培植牛黄与天然牛黄药理作用研究》表明,用实验药理学方法进行的比较研究表明,二者的作用强度和毒性相仿,说明培植牛黄的药效与天然牛黄基本相似。
后来更细致的鉴定和研究结果表明,培植牛黄与天然牛黄在一些化学成分的含量方面尚有差距。
2004年发表的一项由湖北、广东、福建等省医疗机构的多中心实验表明,体外培育牛黄与天然牛黄生产的安宫牛黄丸在治疗中风上有相同的显著疗效,用药安全。实验组和对照组选取的安宫牛黄丸则是由天津达仁堂生产。
另有学术研究表明,天然牛黄在抗惊厥、安眠、强心、解热4个方面的作用均不及合成牛黄,在离体肠管解痉方面却稍优于合成牛黄。
同时也有研究表明,在镇静、解热、抗炎作用方面,培育牛黄比人工牛黄作用强,而与天然牛黄作用相似。
因此一般认为,对于一般治疗性药物用人工牛黄替代天然牛黄即可取得较好疗效,而对于临床急救性药物还是以天然牛黄为佳。目前,国家的相关监管规范也是依此而定。
牛黄的药理作用是多种成分之间相互协同作用的结果,充分体现了中药多组分、多途径、多靶点的特点。天然牛黄、人工培植牛黄与人工牛黄在化学成分、药理作用上具有较大的相似性,但也存在较大的差异。
为严格处方投料生产,2012年12月,原国家食品药品监督管理局又发文要求,加强含牛黄等药材中成药品种监督管理。安宫牛黄丸、八宝玉枢丸等38种含牛黄的临床急重症中成药不得用人工牛黄投料。这也与医学界对天然牛黄及其代用品的药理研究结果相契合。
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